Название: Оценка влияния лечения флеботоником Венарус® на уровень воспалительной реакции венозной стенки при варикозной болезни нижних конечностей при помощи определения динамики уровня хемоаттрактанта моноцитов 1 (MCP-1).

Англоязычное название: Evaluation of the effectiveness of treatment with VENARUS® for the level of venous inflammation by determining the level of Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1).

1.      Обоснование исследования:

В последние годы было выдвинуто предположение о возможном участии МСР-1 в развитии так называемого веноспецифического воспаления, под которым понимают каскад молекулярно-клеточных изменений в стенке поверхностных вен нижних конечностей, который приводит к их ремоделированию и, как следствие, к варикозному расширению этих сосудов. В частности, было показано, что экспрессия МСР-1 значимо выше в варикозно измененных венах, чем в интактных венах, взятых у лиц без признаков варикозной болезни. В другом исследовании было продемонстрировано, что в крови пациентов с варикозной болезнью, взятой из трансформированных вен на нижней конечности, содержание МСР-1 выше, чем во взятой у этих же пациентов крови из локтевой вены. Другим указанием на возможную роль МСР-1 в патогенезе варикозной болезни могут служить данные генетического исследования, показавшего, что у носителей полиморфизма rs1024611 в гене МСР-1, приводящего к повышению продукции МСР-1, риск развития варикозной болезни выше на 87%. Принципиальная возможность подавления ремоделирования венозной стенки путем снижения уровня МСР-1 была показана в экспериментальном исследовании на мышах. К настоящему времени единственным исследованием, в котором была предпринята попытка на клиническом уровне оценить возможность влияния лекарственных средств на уровень МСР-1 у пациентов с варикозной болезнью, является исследование R. del Sola и соавт. Авторы назначили 22 пациентам ацетилсалициловую кислоту в дозировке 300 мг в сут. на 15 дней и отметили снижение уровня МСР-1, которое, тем не менее, не достигло уровня статистической значимости. Клинических исследований, в которых была бы предпринята попытка изучить действие флеботропных препаратов на уровень МСР-1, пока не опубликовано.

Гипотеза: Назначение курса флеботропного препарата (Венарус® 100мг+900мг) должно приводить снижению уровня МСР-1.

2.      Цели и задачи исследования:

Цель исследования: Установить взаимосвязь приема флеботропного препарата Венарус® с уровнем хемоаттрактанта моноцитов 1 (МСР-1), как маркера веноспецифического воспаления, возникающего в стенке сосуда при варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК).

Задачи исследования: Оценить изменение уровня хемоаттрактанта моноцитов 1 (MCP-1) в плазме крови у пациентов с ВБНК после курса лечения флеботропным препаратом Венарус®

3.      Дизайн исследования:

Пострегистрационное открытое наблюдательное проспективное одноцентровое исследование с минимальной интервенцией.

Основная группа –  прием препарата Венарус® 100мг+900мг внутрь, 1 таблетка в сутки: ½ таблетки 2 раза в день или 1 таблетка 1 раз в день во время приема пищи

Контрольная группа – без терапии.

4.      Отбор и исключение субъектов:

В исследование планируется включить 30 пациентов (20 пациентов в основную группу и 10 – в контрольную).

Критерии включения:

-Пациенты, мужчины или женщины, в возрасте от 18 до 50 лет

- Установленный диагноз ВБНК у пациентов

 - Наличие клинически явного варикозного расширения подкожных вен на одной или обеих нижних конечностях

 - Классы С2-С4 A или S по СЕАР

- Наличие рефлюкса по большой и/или малой подкожной венам на конечности с варикозно расширенными подкожными венами по данным ультразвукового ангиосканирования

 - Отсутствие любого другого лечения по поводу ВБНК за 2 недели до начала исследования и на протяжении всего срока исследования

- Способность пациента выполнять процедуры и регламент исследования

 - Подписанное информированное согласие пациента

Критерии исключения:

-Возраст менее 18 и более 50 лет

 - Классы С0, C1, С5, С6 по классификации СЕАР

- Ранее перенесенные инвазивные вмешательства по поводу варикозной болезни на любой из нижних конечностей

- Отсутствие клинического явного варикозного расширения подкожных вен

- Варикотромбофлебит в момент осмотра и/или в течение 3 мес. перед включением в исследование

- Тромбоз глубоких вен нижних конечностей в анамнезе

- Реканализация или окклюзия глубоких вен любой из нижних конечностей по данным ультразвукового ангиосканирования

- Противопоказания к приему препарата Венарус® 100мг+900мг согласно инструкции по применению препарата Венарус® 100мг+900мг

- Беременность

- Кормление грудью

- Прием запрещенной предшествующей исследованию терапии (венотоники ацетилсалициловая кислота, гиполипидемическая терапия, НПВС, антикоагулянты, эластичная компрессия и пневмокомпрессия в течение предшествующих 2 недель до даты предполагаемого включения в исследование).

       5. Лечение субъектов:

С целью купирование и\или уменьшение клинических проявлений (симптомов) ХЗВ планируется 2-х месячный курс препарата Венарус® 100мг+900мг.

6.      Оценка эффективности:

Эффективность проведенного лечения оцениваются по динамике уровня дискомфорта в н\конечностях по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и изменению уровня МСР-1 в венозной крови.

7.      План исследования:

Визиты с описанием процедур и лечебных мероприятий на каждом визите.

Визит 0 (Скрининг). Оценка соответствия пациента критериям включения и невключения + результаты УЗАС, принятие решение исследователя о возможности включения пациента в исследование и выдача бланков ИС на руки.

Визит 1 (Включение в исследование/начало лечения). Подписание пациентом информированного согласия. Включение в исследование, оценка клинического статуса (сбор жалоб, осмотр), оценка уровня общего дискомфорта по ВАШ, сбор анамнеза, общий осмотр, определение уровня MCP-1 в плазме крови до начала терапии препаратом Венарус®, начало терапии - назначение флеботропного препарата Венарус®, выдача дневника приема препарата для контроля приема таблеток.

Визит 2. Завершение исследования, оценка клинического статуса (сбор жалоб, осмотр), оценка уровня общего дискомфорта по ВАШ, прекращение терапии препаратом Венарус®, определение уровня MCP-1 в плазме крови, сбор анамнеза по принимаемой терапии и наличие нежелательных явлений за прошедший период.

Визит 3. Телефонный звонок с целью оценки безопасности через 3 дня после приема последней дозы Венарус® (соответствует 7 периодам полувыведения препарата исследования).

8.      Исходы (конечные точки)

Основной исход (первичная конечная точка) – снижение уровня МСР-1.
Дополнительные исходы (вторичные конечные точки) – оценка уровня дискомфорта в н\конечностях по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

9.      Объем выборки

В связи с отсутствием ранее опубликованных данных о возможном влиянии флеботропных средств на уровень MCP-1 расчет выборки провести невозможно. Исследование является пилотным, объем выборки определен произвольно.

10.  Сроки проведения исследования

Исследование начато после получения одобрения Этического комитета. Начало исследования (Первый Визит Первого Пациента): сентябрь 2020 г Окончание набора (Первый Визит Последнего Пациента): февраль 2021 г. Окончание клинической части исследования (Последний Визит Последнего Пациента): апрель 2021 г. Лабораторная часть исследования (определение МСР-1): май 2021 г. Итоговый отчет об исследовании: июнь 2021 г. Продолжительность набора пациентов: 6 месяцев В 1 клиническом центре планируется включить 30 пациентов.

11.  Исследовательская группа

Главный исследователь: Золотухин И.А.
Контактное лицо по исследованию: Голованова О.В., ovgolovanova@mail.ru 
Организаторы и исследователи:
Золотухин И.А.¹, Голованова О.В. ¹, Ефремова О.И.¹, Кузнецов А.Н. ^1
1Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия.